藥物物理化學性質與安定性

劑型總論

溶液劑

糖漿劑

酏劑、醑劑、酊劑；流浸膏與浸膏

液體劑型

界面化學與表面張力、膠體系統、流變學

乳劑

懸液液劑

噴霧劑與吸入劑

分散系統

軟膏凝膠

栓劑

經皮給藥系統 (TDDS)

半固體劑型與栓劑

粉末劑

膠囊劑

錠劑製備與壓錠

崩散與溶離試驗

固體劑型

注射劑

眼用製劑

生物製劑

無菌劑型

控制釋放製劑

控釋藥物輸送系統

> 本節屬半固體與貼片劑型的常見考區，歷屆題目反覆出現，涵蓋四大主軸:**皮膚吸收的物理化學原理(Fick's law、stratum corneum 屏障)**、**穿透促進(penetration enhancer)**、**貼片結構分層**、以及**經皮貼片的溶離度試驗裝置**。容易混淆多半不在觀念，而在記不住「哪一個溶離裝置對應 transdermal patch」與「貼片分層由皮膚側到外側的順序」這兩個必背細節。

> **解題思路**
> 1. 看到「皮膚吸收速率 / 被動擴散 / 分配係數」→ 回 **Fick's law**：速率正比於濃度、分配係數,**反比於角質層厚度**。
> 2. 看到「促進穿透 / azone / DMSO」→ 機轉一律是**降低 stratum corneum 對藥物擴散的阻力**(增加水合或擾亂脂質)。
> 3. 看到「溶離裝置 / dissolution apparatus」題且劑型是 **transdermal patch** → 只在 **Apparatus 5(paddle over disk)/ 6(cylinder)/ 7(reciprocating holder)** 之間選;**半固體經皮穿透研究**則用 **Franz diffusion cell**(非藥典溶離裝置)。先分清「藥典溶離度」vs「穿透研究」是兩套器材。
> 4. 看到「貼片分層順序」→ 由接觸皮膚側往外背:**adhesive → (control) membrane → drug reservoir → backing**。

## 1. 皮膚屏障與經皮吸收原理（Fick's law）

> 這段是全節的物理化學地基：幾乎所有「速率正比/反比於什麼」的題目都從 Fick's law 推。關鍵判斷力在於分清「哪些因素加速、哪一個唯一拖慢」——角質層厚度是唯一的反比項，是最愛被當正解的陷阱。


### 1.1 Fick's law 與通量方向　〔[107-1#20](/pharm/questions/107-1-question-q20-85b2a4f7-508f-4b5d-b07a-eca78d87c089)〕〔[106-2#20](/pharm/questions/106-2-question-q20-bf202920-95d5-4f90-9aaa-e15072e07c40)〕

藥物穿過皮膚進入體循環，主要路徑是**直接穿透 stratum corneum(角質層)**——一層由扁平、部分脫水的死細胞構成的組織，約 40% 蛋白(主要為 keratin)、40% 水、其餘為脂質(三酸甘油酯、游離脂肪酸、膽固醇、磷脂)。角質層為**角質化半透膜**，藥物以**被動擴散(passive diffusion)**通過，是經皮輸送的**速率限制屏障(rate-limiting barrier)**。穿過角質層後，藥物再經表皮深層進入真皮，於血管化的真皮層被吸收進入全身循環。

被動擴散由 **Fick's first law** 描述(穩態擴散)，通量 *J* 正比於膜兩側濃度差、反比於膜厚:

$$J = \dfrac{D\,(C_1 - C_2)}{h}$$

- *D* = 擴散係數(diffusion coefficient，受溫度、壓力、溶劑性質、藥物本質影響而改變);*h* = 膜厚;*C₁, C₂* = 兩側濃度。
- 角質層中藥物的滲透速率取決於:**藥物在載體中的濃度、水溶解度、以及角質層/載體間的油水分配係數(partition coefficient)**。

由此推出皮膚吸收速率的**正比 / 反比關係**，是本段最常考的一行:

| 影響因子 | 與吸收速率的關係 | 說明 |
|---|---|---|
| 分配係數(partition coefficient) | **正比** | 油水分配高→易溶入脂質角質層 |
| 藥物於劑型內之濃度 | **正比** | 即 Fick's law 的濃度梯度項 |
| 藥物於劑型內之溶解度 | **正比** | 濃度梯度可維持得更高 |
| **皮膚(角質層)厚度** | **反比** | 即 *h*；唯一的反比項，常考正解 |

> 鑑別重點：四個選項中**只有「皮膚厚度」是反比**，其餘濃度、溶解度、分配係數全為正比。把任一正比項誤記成反比就換答案。同時要分清「被動擴散遵循的是 **Fick's law**」，不是 Beer-Lambert law(吸光)、Stokes' law(沉降)或 Moore's law。

具兩性溶解度(同時有水溶與脂溶特性)的藥物最適合穿透。並非所有藥物都適合經皮輸送：影響穿透的因子包括藥物的**分子量、溶解度、分配係數、解離常數(pKa)**、載體性質與皮膚狀態。**破損或切割的皮膚**會讓藥物直達皮下與微血管，反而破壞 TDDS 的控速功能。

> 📋 相關試題（2）：[107-1#20](/pharm/questions/107-1-question-q20-85b2a4f7-508f-4b5d-b07a-eca78d87c089)、[106-2#20](/pharm/questions/106-2-question-q20-bf202920-95d5-4f90-9aaa-e15072e07c40)

## 2. 穿透促進劑（penetration enhancer）

> 這段考的是「促進劑的共同機轉」與兩個代表分子的鑑別。學生最常錯在把促進機轉講成「打開毛孔」或「擴張血管」——正確軸線一律是**對 stratum corneum 下手**：可逆地破壞或改變角質層的物化性質以降低擴散阻力。


### 2.1 穿透促進劑的核心判讀　〔[113-2#20](/pharm/questions/113-2-question-q20-14ad8665-3736-4aff-a57f-1ea645bed414)〕〔[106-2#23](/pharm/questions/106-2-question-q23-28013c4f-887a-4781-950c-78b9c8aa4dde)〕

化學穿透促進劑(chemical permeation enhancer)的定義:**可逆地破壞或改變 stratum corneum 的物化性質，以降低其擴散阻力**。具體作用包括**增加角質層水合(hydration)**、藉溶劑作用或變性**擾亂細胞間通道的脂質與脂蛋白結構**。文獻記載超過 275 種化合物可作促進劑，常見者包括 **azone、dimethyl sulfoxide(DMSO)、ethanol、oleic acid、propylene glycol、polyethylene glycol、acetone、sodium lauryl sulfate、dimethylacetamide、dimethylformamide** 等。選用促進劑除看促進效力外，還須考量**皮膚毒性**(要低)與對系統其他成分的物化/生物相容性。

**azone(= laurocapram)** 是典型代表：軟膏中添加 azone 的作用即為**穿透促進劑**(非硬化劑、抗氧化劑或防腐劑)。

除化學法外,**物理法**也用於促進經皮穿透，主要為 **iontophoresis(離子導入)**與 **sonophoresis(超音波導入)**。此外**封閉**(occlusion)技術——以不透性敷料或塑膠膜覆蓋皮膚——可防止表面水分散失並使皮膚溫度上升約 2–3 °C，增加分子運動而提升穿透，這也是 TDDS backing layer 要求封閉性的原因。

> 鑑別重點:azone 與 DMSO **主要機轉相同**——都是降低角質層障蔽對藥物擴散的阻力；這條共通機轉若被選項說成「兩者機轉不同」即為錯誤敘述。兩者的差異點在**物化性質**(如 azone 不溶於水、DMSO 可與水互溶)，而非作用標的。

> 📋 相關試題（2）：[113-2#20](/pharm/questions/113-2-question-q20-14ad8665-3736-4aff-a57f-1ea645bed414)、[106-2#23](/pharm/questions/106-2-question-q23-28013c4f-887a-4781-950c-78b9c8aa4dde)

## 3. 經皮貼片的結構與分層

> 這段是純記憶但年年可考的直接判讀/容易混淆題：背得住「由皮膚側到外側的層序」就拿分，背反就全錯。教學重點是把分層綁在「藥物從 reservoir 釋出→經膜控速→經黏著層上皮膚」的單向流向上記，順序自然不會反。



![經皮貼片各層與皮膚的相對位置](/lecture-assets/pharmaceutics/tdds-layers.svg "w=640")

### 3.1 儲庫型與矩陣型貼片　〔[112-1#20](/pharm/questions/112-1-question-q20-400da097-0a90-4f42-9ed0-491eb2cdf6bb)〕〔[110-1#47](/pharm/questions/110-1-question-q47-bbed2860-d0e4-4fa2-b42c-593c86deab10)〕

TDDS(俗稱 transdermal patch)設計目的是讓藥物從皮膚表面穿過各層進入全身循環。技術上分兩型:

| 類型 | 控速機制 | 結構要點 | 代表系統 |
|---|---|---|---|
| **Monolithic(基質型)** | 高分子**基質(matrix)**控制釋放速率 | 藥物分散於 polymer matrix，夾在 backing 與 frontal 層間 | Vivelle、Climara(estradiol) |
| **Membrane-controlled(膜控型)** | **rate-controlling membrane**(速率控制膜)控速 | 含藥物**儲庫(reservoir，液體或凝膠)**+ 控速膜 + backing/adhesive | Transderm-Nitro、Transderm Scop |

膜控型的優勢：只要 reservoir 中藥液維持飽和,**通過控速膜的釋放速率即維持恆定**；膜控系統常在黏著層放少量藥物以「啟動」貼上後立即吸收。**整體控速機制可由裝置或皮膚決定**：若藥物送達角質層的速率**低於**皮膚吸收能力，則**裝置(膜)**為控速因子；若送達已達飽和，則**皮膚**為控速因子。

完整 TDDS 由多層構成(由皮膚側往外):
- **adhesive layer(黏著層)**：加壓即黏、可順利撕除、不刺激，常用 polybutyl acrylate；部分系統黏著層內含藥。
- **(rate-controlling) membrane(控速膜)**：常為 polyethylene 微孔膜。
- **drug reservoir / matrix(藥物儲庫或基質)**：儲存並釋放藥物。
- **backing layer(背襯層)**：須具**封閉性**以保留皮膚濕氣、增進穿透，並防外界進入與藥物/水分流失；材質如 polypropylene、polyethylene、polyolefin。
- **protective peel strip / release liner(保護離型膜)**：使用前撕除。

> 鑑別重點：依**接觸皮膚距離由近到遠**的層序為 **adhesive layer → control membrane → drug reservoir → backing layer**(離型膜在最外、使用前撕掉)。把 reservoir 與 membrane 對調、或把 backing 排到內側就換答案〔[106-2#24](/pharm/questions/106-2-question-q24-74f059cd-bfe2-489a-b64e-dc451d68c58e)〕。

TDDS 的優點與缺點(常以「下列何者**不是**優點」出題):

| | 內容 |
|---|---|
| **優點** | 避開腸胃道吸收問題(pH、酵素、食物交互)；可替代不適口服時(嘔吐、腹瀉);**避開首渡效應(first-pass effect)**；非侵入性；單次施用延長療效、改善順從性、減少給藥次數；停藥時**移除貼片即可快速終止**；緊急時易辨識 |
| **缺點** | 僅**相對強效(potent)的藥物**適合(皮膚不透性限制藥量進入)；部分病人在施用部位產生**接觸性皮膚炎**而須停用 |

> 鑑別重點:TDDS **無法**「快速將大量藥品遞送到血液循環」——皮膚屏障本質上限制了藥量與速率，故只有強效藥適用；這正是「何者不是優點」題的正解。代表性的單向、緩釋特性(如 Transderm Scop 3 天、Duragesic fentanyl 72 小時、nitroglycerin 貼片 24 小時)都印證「延長、控速」而非「大量快速」。

附帶區分相鄰半固體劑型:plasters(硬膏)是塗在背襯(紙、布、塑膠)上的固體或半固體黏著塊,**adhesive tape(膠帶)即屬 plasters**，非 gels / creams / pastes。

> 📋 相關試題（3）：[112-1#20](/pharm/questions/112-1-question-q20-400da097-0a90-4f42-9ed0-491eb2cdf6bb)、[110-1#47](/pharm/questions/110-1-question-q47-bbed2860-d0e4-4fa2-b42c-593c86deab10)、[106-2#24](/pharm/questions/106-2-question-q24-74f059cd-bfe2-489a-b64e-dc451d68c58e)

## 4. 經皮貼片的溶離度試驗裝置（dissolution apparatus）

> 這是本節**常見**的考點，且最容易混淆:USP 七種溶離裝置中只有特定幾種對應 transdermal patch，而「半固體穿透研究」用的又是完全不同的 Franz cell。把這兩套器材分清、把貼片專用的三個裝置掌握，是本節得分密度最高的地方。


### 4.1 經皮貼片的溶離度試驗裝置的核心判讀　〔[114-2#69](/pharm/questions/114-2-question-q69-6e2e4f53-2a25-44e3-a5b0-28a2f399d443)〕〔[114-1#68](/pharm/questions/114-1-question-q68-a2daef1c-6225-4231-92bd-983f6c5cd587)〕

**USP 七種溶離裝置(Apparatus 1–7)對應劑型**(藥典溶離度試驗用):

| 裝置 | 名稱 | 適用劑型 |
|---|---|---|
| Apparatus 1 | Basket(轉籃) | 錠劑、膠囊 |
| Apparatus 2 | Paddle(槳) | 口崩/咀嚼錠、膠囊、懸液劑 |
| Apparatus 3 | Reciprocating cylinder(往復筒) | 錠劑、膠囊、懸液劑、顆粒 |
| Apparatus 4 | Flow-through cell(流通池) | 所有劑型 |
| **Apparatus 5** | **Paddle over disk(槳上盤)** | **經皮貼片** |
| **Apparatus 6** | **Cylinder(圓柱)** | **經皮貼片** |
| **Apparatus 7** | **Reciprocating holder(往復支架)** | 非崩散錠、**經皮貼片** |

→ **transdermal patch 的藥典溶離度試驗只用 Apparatus 5 / 6 / 7**。各題依選項所列，正解落在這三者:
- 列 Apparatus 1/3/4/**5** → 選 **5(Apparatus 5)**〔[109-1#23](/pharm/questions/109-1-question-q23-ba17f3b4-4df2-4b49-875d-0ebdbd999f38)〕
- 列 cylinder / flow cell / paddle / rotating basket → 選 **cylinder(= Apparatus 6)**
- 列 rotating basket / paddle / reciprocating cylinder / **paddle over disk** → 選 **paddle over disk(= Apparatus 5)**

中華藥典亦已收載經皮貼片溶離度試驗:**雌二醇經皮系統(estradiol transdermal system)**的釋出試驗即採**裝置 VI(Apparatus 6，圓柱,50 rpm)**，以雙面膠帶將貼片黏於不銹鋼圓柱組件底部。故「依中華藥典，經皮貼片進行溶離度試驗」一題，溶離裝置 I / II / IV 皆非正解、「尚未收載」亦非正確，該題官方判**直接判讀(ABCD 皆給分)**〔[108-2#24](/pharm/questions/108-2-question-q24-4eac8d9a-7ca6-44ab-b821-c623adc64630)〕。所有溶離裝置共通條件：介質溫度維持 **37 ± 0.5 °C**。

**注意與「穿透/釋放研究」器材區分**：評估**軟膏、乳膏等半固體經皮穿透能力**，或一般經皮吸收研究，用的是 **Franz diffusion cell(Franz 擴散池)**——上方 donor cell 放含藥半固體、下方 receptor 放接受液，中間以膜或皮膚分隔，定時取樣分析。這是**穿透研究**器材,**不屬 USP 溶離裝置**〔[107-1#24](/pharm/questions/107-1-question-q24-658f9d9d-998f-4c7d-a9f6-5e6d801ff246)〕〔[107-1#66](/pharm/questions/107-1-question-q66-5dc00ed7-1825-4665-b023-4828d6ce7b41)〕。其餘如 Coulter Counter(計數粒徑)、disintegration apparatus(崩散)、friabilator(脆度)皆與經皮吸收無關。

> 鑑別重點:**「藥典溶離度試驗(patch)」→ Apparatus 5/6/7;「半固體穿透研究」→ Franz diffusion cell。** 兩者最易互換成陷阱選項——題幹出現「軟膏/乳膏穿透能力評估」選 Franz cell〔[107-1#66](/pharm/questions/107-1-question-q66-5dc00ed7-1825-4665-b023-4828d6ce7b41)〕，出現「transdermal product 溶離試驗」才在 5/6/7 裡挑。

> 📋 相關試題（6）：[114-2#69](/pharm/questions/114-2-question-q69-6e2e4f53-2a25-44e3-a5b0-28a2f399d443)、[114-1#68](/pharm/questions/114-1-question-q68-a2daef1c-6225-4231-92bd-983f6c5cd587)、[109-1#23](/pharm/questions/109-1-question-q23-ba17f3b4-4df2-4b49-875d-0ebdbd999f38)、[108-2#24](/pharm/questions/108-2-question-q24-4eac8d9a-7ca6-44ab-b821-c623adc64630)、[107-1#66](/pharm/questions/107-1-question-q66-5dc00ed7-1825-4665-b023-4828d6ce7b41)、[107-1#24](/pharm/questions/107-1-question-q24-658f9d9d-998f-4c7d-a9f6-5e6d801ff246)

## 5. 強效/危害藥品的職業暴露防護

> 這段是把 TDDS 常用藥(estradiol)接到「危害藥品(hazardous drug)製造防護」的跨主題考點。判斷力在於辨識「具強藥效反應、需特別防護」指向的是**生殖危害類荷爾蒙**，而非降壓藥或制酸劑。


### 5.1 危害藥品的暴露控制　〔[115-1#68](/pharm/questions/115-1-question-q68-312079e9-761c-4815-bba2-2a27cd2c03eb)〕

部分藥品具**強烈藥效反應(potent pharmacodynamic response)**，製造時人員須採**特別保護措施**以避免暴露產生不良反應。判定危害藥品(hazardous drug)依 **NIOSH** 清單，評估準據包含致癌性、發育毒性、**生殖危害(reproductive hazard)**、基因毒性等。**estradiol(雌二醇)屬雌激素(estrogen agonist/antagonist)類，列於 NIOSH 危害藥品清單、具生殖危害**，故為四選項(doxazosin、omeprazole、estradiol、valsartan)中**製造時需特別防護**者。處理危害藥品的防護要求包括拋棄式 PPE 不可重複使用、抗化學手套、髮/鞋/袖套等，並依風險評估採對應 containment 策略。

> 📋 相關試題（1）：[115-1#68](/pharm/questions/115-1-question-q68-312079e9-761c-4815-bba2-2a27cd2c03eb)

## 6. 皮膚層次與溫感型釋藥

> 這段補兩個低頻但出現過的細節：表皮的分層由外而內的順序，以及溫度誘發釋藥的貼片。兩者都是記憶型，考頻低，知道方向即可。


### 6.1 皮膚層次與溫感型釋藥的核心判讀　〔[112-1#21](/pharm/questions/112-1-question-q21-f458884c-79aa-4907-873e-5b0cad6fa39c)〕〔[107-1#16](/pharm/questions/107-1-question-q16-07ebe57f-b60e-41e3-af1b-41f9b52e0309)〕

皮膚由外而內為**表皮(epidermis)→ 真皮(dermis)→ 皮下層(subcutaneous)**。表皮再分層，最外為 **stratum corneum(角質層)**，其下依序為 stratum granulosum、stratum spinosum、最內的 stratum basale(基底層)；經皮給藥時藥物即由最外的角質層往內逐層滲入。

溫感型(temperature-sensitive，溫控型)貼片屬隨外界溫度條件觸發釋藥的設計，為低頻考點。

> 📋 相關試題（2）：[112-1#21](/pharm/questions/112-1-question-q21-f458884c-79aa-4907-873e-5b0cad6fa39c)、[107-1#16](/pharm/questions/107-1-question-q16-07ebe57f-b60e-41e3-af1b-41f9b52e0309)

## 國考怎麼考（題型總覽）

| 題型 / 考點段 | 判斷關鍵 | 歷屆題目分布 | 頻率 |
|---|---|---|---|
| 溶離度試驗裝置(Apparatus 5/6/7 vs Franz cell) | 分清「藥典溶離度 patch」與「半固體穿透研究」兩套器材 | 6 | ★★★ |
| 貼片結構與分層、優缺點、相鄰劑型 | 由皮膚側到外側層序;TDDS 非「大量快速」 | 3 | ★★ |
| Fick's law 與皮膚吸收原理 | 角質層厚度為唯一反比項；被動擴散遵循 Fick's law | 2 | ★ |
| 穿透促進劑(azone / DMSO 機轉) | 共通機轉=降低角質層擴散阻力 | 2 | ★ |
| 強效/危害藥品防護(estradiol) | 雌激素=NIOSH 生殖危害，需特別防護 | 1 | ★ |
| 皮膚層次順序、溫控型貼片 | 表皮分層由外到內；溫度誘發釋藥 | 2 | ★ |

## 考前 30 秒速記

- **Fick's law**：吸收速率 ∝ 濃度、溶解度、分配係數;**∝ 1/角質層厚度**(唯一反比)。被動擴散遵循 **Fick's law**(非 Beer-Lambert / Stokes / Moore)。
- **角質層(stratum corneum)**= 經皮吸收的**速率限制屏障**，角質化半透膜，被動擴散。
- **穿透促進劑**(azone = laurocapram、DMSO…)共通機轉：降低 stratum corneum 對藥物擴散的阻力(增水合 / 擾脂質)。azone ≠ 硬化劑/抗氧化劑/防腐劑。
- **貼片層序(皮膚側→外)**:adhesive → membrane → reservoir → backing(離型膜最外、用前撕)。
- **TDDS 優點**：避首渡、非侵入、緩釋順從、移除即停藥;**非優點**=「快速大量遞送」(只適強效藥)。
- **溶離裝置記法**:1 籃 2 槳 3 往復筒 4 流通池;**patch → 5 paddle over disk / 6 cylinder / 7 reciprocating holder**；介質 **37 ± 0.5 °C**。
- **半固體穿透研究 → Franz diffusion cell**(非藥典溶離裝置)。
- **中華藥典 estradiol 經皮系統**用**裝置 VI(50 rpm)**;108-2 該題**直接判讀**。
- **estradiol** = NIOSH 危害藥品(雌激素、生殖危害)，製造須特別防護。
- **adhesive tape 屬 plasters**(非 gels/creams/pastes)。

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**【推薦閱讀】**

- USP-NF General Chapter <711> Dissolution
- USP General Chapter <800> Hazardous Drugs — Handling in Healthcare Settings
- NIOSH List of Hazardous Drugs in Healthcare Settings
- 中華藥典第九版 — 雌二醇經皮系統(Estradiol Transdermal System)

**相關頁面**：[軟膏凝膠](/pharm/notes/pharmaceutics?section=75b0d6b6-7d9d-41d6-89f7-a2c4c97fc8df)、[栓劑](/pharm/notes/pharmaceutics?section=b7b9c514-629f-4edf-91dc-f15338978e64)、[崩散與溶離試驗](/pharm/notes/pharmaceutics?section=10a87c28-38bb-4ffe-b005-2ec6f391110a)、[控制釋放製劑](/pharm/notes/pharmaceutics?section=5e242913-4d27-42dc-9451-69a09d24e507)
